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新冠疫苗接种后出现的VITT到底是什么？
年3月11日，世卫组织宣布新冠病*感染全球大流行，仅仅9个月后，辉瑞公司的首个SARS-CoV-2疫苗首次获得英国药品和保健品管理局（MHRA）批准上市。截至年7月，已有个国家接种了38.5亿剂SARS-CoV-2疫苗[1]。新冠疫苗是对抗新冠肺炎重要武器，全球各个国家加速疫苗研发进程，欧美以及中国分别上市了包括灭活疫苗、腺病*载体疫苗、重组蛋白疫苗在内的多款新冠疫苗。然而，随着接种疫苗的人群越来越多，接种人群也出现了一些潜在的副作用。其中，以血小板减少和血栓形成较为严重，尤其在接种腺病*载体疫苗的人群中有大量报道：年4月，NEJM报道的首发病例是一位医护人员[2]，年2月，该患者接种第一针疫苗（ChAdOx1nCov-19）后，她出现了疲乏、肌痛和头痛，后面几天接连出现发冷、发烧、恶心和上腹不适。入院后CT显示发生门静脉血栓形成和周围性肺栓塞。该患者在第11天死亡，尸检结果发现出现脑静脉血栓。年3月15日10名患者被发现在接种ChAdOx1nCov-19疫苗5～16天后出现一种或多种血栓性并发症。包括脑静脉血栓形成（9例）、脾静脉血栓形成（3例）、肺栓塞（3例）和其他类型的血栓（4例）、1例致命性脑出血。有5例患者发生了至少一种以上的血栓事件。年3月4日，ThrombosisJournal又报道了印度首次出现的2例相关血栓形成及血小板减少病例[3]。两名年轻男性接种ChAdOx1nCoV-19疫苗后，出现皮层静脉窦血栓形成、颅内出血以及严重血小板减少症。两例患者均接受1g/kg的IVIG治疗，以及阿哌沙班抗凝治疗。一名患者完全康复，另一名患者正在恢复中。……通过以上各国的病例报道分析，我们发现以上患者接种疫苗后疾病主要特点是伴有血小板减少和抗血小板因子4（抗PF4）抗体的脑静脉窦血栓形成。研究人员将其命名为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）。
新冠疫苗诱发的VITT如何治疗？
与其它血小板减少疾病有何区别？
随着VITT病例的陆续出现，为了明确VITT在各国之间的发生率，治疗方法、发病特点。FrederikusAKlok等人讨论了VITT的流行病学、病理生理、诊断和治疗管理等[4]，以期为大家带来VITT的临床管理手段。图1.基于腺病*的冠状病*疫苗的研发时间表和VITT首次发现时间线
流行病学：各国VITT发病率存在较大差异
VITT的病例主要被报道于腺病*载体疫苗接种后的人群。由于接种疫苗类型、年龄、性别的差异以及数据统计的差异，VITT发病率在各个国家之间存在较大差异：挪威：1/；英国：第一剂1/，第二剂1/；美国：1/）。
病理生理：PF4抗体或为“始作俑者”！
VITT是一种自身免疫性疾病，其特征是抗体直接激活血小板，触发动脉和静脉循环血栓形成。VITT患者会发展为消耗性凝血功能障碍，伴有血小板减少、低纤维蛋白原血症和D-二聚体浓度升高。在VITT中，抗PF4抗体通过结合血小板FcγRIIA发挥不同的作用，血小板FcγRIIA通过细胞内信号传导和释放促凝血小板微粒导致血小板活化。释放的血小板微粒可以携带PF4，VITT抗体在结合时将PF4聚集在血小板表面。促凝剂微粒也可以表达组织因子，这可能解释了在VITT中发生脑静脉窦血栓形成的原因。因此，研究者认为，VITT的病理生理学与肝素诱导的血小板减少症非常相似，VITT则是由抗PF4抗体引起的。图2.VITT病理生理学研究
临床表现：血小板减少、多个部位的血栓形成
各国病例数据统计发现，从第一次接种疫苗到就诊的中位时间为14天，97%的患者就诊时间在5-30天之间。患者出现临床体征包括：1）血小板减少，血小板计数中位数为47×/L；2）血栓形成，D-二聚体浓度显著升高[纤维蛋白原当量单位（FEU）]。且静脉血栓形成经常出现在多个部位。
诊断依据：影像学检查、鉴别诊断、实验室检查、5个标准
所有VITT患者都需要紧急进行针对性的影像学检查。包括脑CT或MR静脉造影、CT肺血管造影、疑似内脏静脉血栓的超声或CT静脉造影等等。一些专家建议对所有VITT患者进行腹部超声扫描，以筛查无症状门静脉血栓形成。临床上，需要与VITT进行鉴别诊断的主要综合征是免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、血栓性血小板减少性紫癜和灾难性抗磷脂综合征：1）在ITP中，血栓不明显，且D-二聚体浓度和凝血试验正常；2）在血栓性血小板减少性紫癜中，以微血管血栓形成为典型表现，而不是静脉血栓栓塞，而不是静脉血栓栓塞。且实验室检查纤维蛋白原和D-二聚体浓度正常；3）灾难性抗磷脂综合征患者存在抗磷脂抗体缺乏，可区分VITT。初步实验室评估应包括全血细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、D-二聚体浓度、纤维蛋白原浓度以及肝肾功能。如果患者出现血小板减少和血栓形成，还需要进行抗PF4ELISA检测。最终，英国专家血液学小组在VITT的定义中提出了五个标准：1）在COVID-19疫苗接种后5-30天（如果是孤立的深静脉血栓形成或肺栓塞，则为5-42天）出现症状；2）血栓形成；3）血小板减少，即血小板计数×/L；4）D-二聚体浓度＞FEU；5)抗PF4ELISA检测阳性。若这5个标准均符合，可确诊为VITT。图3.VITT的诊断概述
VITT治疗三要素：自身免疫调节、抗凝和并发症管理
VITT的治疗管理主要包括3个方面：调节自身免疫现象、抗凝治疗、支持性护理和并发症的管理。1.自身免疫现象的调节：目前，VITT共识文件和指南均推荐使用自身免疫性肝素诱导性血小板减少症（II型HIT）的治疗方法来治疗VITT。在自身免疫性肝素诱导的血小板减少症中，静脉注射免疫球蛋白为重要的治疗手段，推荐剂量为每天1g/kg。此外，在严重或难治性疾病中可考虑进行血浆置换。VITT治疗的关键是避免使用肝素和血小板输注，因为可能会进一步激发自身免疫现象、或者加剧凝血功能障碍。此外，类固醇和利妥昔单抗可用于治疗严重或难治性VITT，但临床实践经验不足。2.抗凝治疗：目前抗凝治疗包括非肝素为基础的治疗，如直接口服抗凝药物、磺达肝癸钠、达那肝素或阿加曲班。对于有血小板减少、D-二聚体浓度显著升高、但无血栓形成的患者，非肝素抗凝治疗也是主要的治疗方法。对于脑静脉窦血栓形成或内脏静脉血栓形成的患者，可以考虑进行血管内治疗；而急性肺栓塞患者应基于规范的风险分层，针对高危肺栓塞患者进行再灌注治疗。3.支持性护理和并发症的管理：在VITT的初始治疗中，最严重并发症为大出血。尤其是对于内脏静脉血栓形成或脑静脉窦血栓形成的患者而言，出血的防治尤为重要。对于有活动性出血或血小板计数低于30×/L的患者，可考虑以较低强度抗凝或血小板输注后（最好是静脉注射免疫球蛋白后）再进行抗凝治疗。对于纤维蛋白原浓度低于1.5g/L的患者，也建议输血以纠正相关的低纤维蛋白原血症。此外，除了抗凝治疗外，脑静脉窦血栓形成出现颅内压升高，可能需要去骨瓣减压术；如果癫痫发作，则需要予以抗惊厥药；对于内脏静脉血栓形成的患者，出现出血、休克、腹膜炎、肠穿孔或梗死的患者，也需要考虑手术治疗。图4.VITT的治疗管理在挪威和德国以及奥地利关于VITT的最初报道中，与VITT相关的死亡率分别为60%和55%[5,6]。在英国确诊和疑似VITT病例中，23%的患者在报告时死亡[7]。对于伴有脑静脉窦血栓形成合并脑出血和血小板计数少于30个×/L的患者，死亡率较高，为47%-73%[7,8]。因此，在全球新冠大流行的背景下，随着疫苗接种率越来越高，进行VITT的积极防治，对于降低VITT相关死亡风险意义重大。由于VITT病情多进展迅速，死亡率高，关于VITT的诱发因素和发病机制正在深入研究，未来需要明确疫苗中诱发VITT的具体成分，可能会影响未来新冠疫苗的研制和接种。参考文献：[1].Bloomberg.Morethan6.5billionshotsgiven:covid-19tracker.
